中国首个银屑病生物治疗专家共识发布，助力生物制剂规范应用
《中国银屑病生物治疗专家共识（2019）》正式发布。如何合理应用生物制剂？快来看看！
生物制剂在银屑病治疗中的应用日渐广泛，在解决重症、难治以及特殊类型银屑病方面发挥了积极的作用。自2013年以来，我国批准用于银屑病治疗的生物制剂逐渐增多，然而结核病和乙型肝炎在患者人群中的高发，为生物制剂的应用带来了诸多难题。如何合理、有效、安全地使用生物制剂已经成为临床工作中备受关注的问题。
为指导临床中生物制剂合理用药，中华医学会皮肤性病学分会，中国医师协会皮肤科医师分会，中国中西医结合学会皮肤性病专业委员会于2019年12月3日发布了《中国银屑病生物治疗专家共识（2019）》（以下简称“共识”）[1]。
共识涵盖的生物制剂范围为我国批准上市并已经在临床用于银屑病治疗的五种生物制剂（截止到定稿），即英夫利西单抗、阿达木单抗、依那西普、乌司奴单抗与司库奇尤单抗。
在银屑病发病机制中，多种细胞因子发挥了重要作用。IL-17A为银屑病发生发展过程中的关键细胞因子，也是银屑病的重要治疗靶点。靶向抑制IL-17A的生物制剂司库奇尤单抗于2019年在中国获批上市，为银屑病治疗带来了新的选择。
共识从银屑病生物制剂的应用原则和推荐意见、生物制剂用药前的筛查与治疗过程中的监测、生物制剂与其他治疗方法的联合应用、生物制剂的疗效衰减现象与对策、特殊人群生物制剂的应用五个方面，全面地阐述了生物制剂治疗银屑病的规范化流程，并对临床上常见的问题进行了解答。
治疗前充分评估，治疗中密切监测
▲ 银屑病生物制剂的应用原则和推荐意见
共识推荐生物制剂主要用于重症、难治以及特殊类型银屑病患者，具体建议为：
中重度斑块型银屑病：在传统治疗无效、失效或无法耐受时，或者疾病对患者生活质量有重大影响或带来重大健康风险时可考虑生物治疗。
关节症状明确的关节病型银屑病：经缓解病情抗风湿药物（DMARDs）治疗不能有效缓解，或累及脊柱、骶髂关节者，可积极考虑生物治疗。
泛发性脓疱型银屑病和红皮病型银屑病：尚未被批准为生物治疗的适应症，但国内外均有临床应用的报告，如需使用生物制剂，要根据患者的具体情况进行综合评估。
治疗开始前，应严格筛选适应证，充分考虑患者的可能不良反应风险和经济因素，同患者进行充分的沟通且取得其知情同意。对于超适应证应用者还应对其可能的获益与风险给予具体说明。医生和患者需在药物使用方式、监测和随访等方面达成一致。
共识指出，银屑病的最低治疗目标为达到PASI 50或生活质量改善（如DLQI 改善≥4分）或情绪低落缓解，达到满意疗效的治疗目标为皮损完全清除或PASI 90、IGA 0/1。
▲ 生物治疗用药前的筛查与治疗过程中的监测
进行生物治疗之前要对患者的健康状况进行充分的评估，重点关注有无感染、有无恶性肿瘤以及有无自身免疫性疾病等系统疾病。拟应用TNF-α抑制剂者应注意有无心功能不全，拟应用IL-17A 抑制剂者应注意有无炎症性肠病等情况。
治疗过程中要进行动态随访观察，以确保患者安全。出现异常检查结果时要进行综合分析，必要时请相关学科进行全面评估，以决定是否可以应用（或继续应用）生物制剂或需采取何种应对措施。
▲ 生物制剂与其他治疗方法的联合应用
生物制剂对大部分银屑病患者疗效显著，但仍有少数患者通过单一生物制剂治疗方案或在某一阶段无法获得满意的治疗效果，需要联合其他治疗方法。联合方案包括：联合外用药物、联合紫外线光疗、联合传统系统药物、不同生物制剂联合应用。
▲ 生物治疗的疗效衰减现象与对策
生物制剂的治疗失败常分为原发性治疗失败和继发性治疗失败。共识指出，生物制剂治疗过程中的疗效衰减实质是一种继发性治疗失败，其主要原因包括产生抗药抗体（ADA），患者对生物制剂敏感性降低与给药剂量不足。
生物制剂本身具有免疫原性，可以诱发机体产生免疫应答，进而形成ADA[2]。ADA可能降低血清药物水平，影响药物生存，产生不良事件如输注反应，导致疗效丧失与继发性治疗失败[3-5]。研究显示，全人源抗体的ADA发生率最低[6]。
65种抗体药物的免疫原性对比[6]
ADA的产生是生物制剂治疗过程中发生疗效衰减的主要原因之一，全人源抗体ADA的发生率相对较低。研究数据表明，司库奇尤单抗的ADA发生风险仅有0~1％，长期治疗的耐受性更优[4]。
针对生物制剂的疗效衰减，可采取以下应对措施：①联合免疫抑制剂以降低ADA的产生，首选联用甲氨蝶呤；②增加生物制剂的药物剂量或缩短用药间隔；③换用其他生物制剂，包括靶向分子相同或不同的生物制剂；④转换为传统治疗方法。
▲ 特殊人群生物制剂的应用
1. 结核病患者：建议所有准备接受生物制剂治疗的银屑病患者必须认真进行结核病筛查和评估。
2. HBV感染者：无论选择何种生物制剂，均应常规筛查血清HBV抗原抗体（俗称乙肝两对半），必要时还需检测HBV DNA，以区分无感染、疫苗注射后获得免疫、感染后获得免疫、慢性非活动性感染和慢性活动性感染等。
3. 妊娠期与哺乳期患者：生物制剂作为妊娠期斑块状银屑病的三线治疗，对于严重或不稳定病例以维持母体健康具有非常重要的意义，在患者充分知情同意下可考虑使用。
4. 儿童用药、疫苗接种与外科手术
由于生物制剂在我国应用的时间较短，国内使用生物制剂治疗银屑病患儿的临床数据很少，目前我国银屑病患儿使用生物制剂主要参考国外FDA或EMA的推荐意见。
在妊娠16周之后使用生物制剂者，其分娩的婴儿出生后6个月内应被视为免疫抑制状态，避免接种活疫苗。
通常建议中等风险手术（如泌尿道、胸部、腹部、头颈部手术等）及高风险手术（如复杂的胸腹及泌尿生殖手术、感染部位手术等）患者先停用生物制剂后3～5个半衰期再进行择期手术。手术后无感染征兆且伤口愈合良好的情况下可以重新启用生物制剂治疗。而对于低风险手术患者生物制剂的使用不受影响。
总结
随着生物制剂的广泛应用，中重度银屑病的满意疗效的指标已升级为皮损完全清除或PASI 90、IGA 0/1，可极大程度地提高银屑病患者的生活质量与社会功能。中国三期临床研究显示，银屑病患者接受司库奇尤单抗300mg治疗12周时，PASI 90答率高达81.0%，PASI 100应答率也高达32.9%，超过八成患者在第12周实现皮损清除或几乎清除[7]。这一数据相较于其他国家与地区的结果更为出色，提示司库奇尤单抗可能对于中国银屑病患者疗效更佳。
中国Ⅲ期研究疗效结果
但生物制剂也并非“万能灵药”，治疗前的充分评估与治疗过程中的严密监测，有助于充分发挥其效能、减少不良反应风险。
参考文献：
MCC号CX91912544有效期2020-12-06，资料过期，视同作废。
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